Strategies For Long-acting Drug Design

强效止痛药可按照镇痛效果分为非甾体类消炎镇痛药，包括对乙酰氨基酚、布洛芬等，中枢类镇痛药，包括曲马多、可待因等，止痉挛痛药物，包括阿托品、山莨菪碱等，以及麻醉镇痛药，包括吗啡、羟考酮等，抗癫痫类镇痛药物，包括加巴喷丁、普瑞巴林等。 在性功能方面，奈必洛尔打破了传统β受体阻滞剂可能影响性功能的局限。 它能够促进一氧化氮的释放，不会引起勃起功能障碍，甚至可能对勃起功能有一定的改善作用。 多项大型临床试验证实，当普利类或沙坦类降压药血压控制不达标，同时合并微量蛋白尿的患者，在原有治疗基础上联合使用左旋氨氯地平，不仅能使血压进一步达标，更能显著降低尿微量白蛋白，甚至使大部分患者的尿微量白蛋白转阴。
它无明显负性肌力作用，相反对左室功能有一定的保护作用，能够降低心脏前负荷。 在运动时，它还能增加每搏输出量，通过血管内皮释放一氧化氮扩张血管，显著降低总外周血管阻力。 疼痛的影响群体广泛，据统计，全球有近20%的成年人受到慢性疼痛的困扰，在一些经济相对落后的国家更是高达近40%。 常见的慢性疼痛包括腰背疼痛、关节炎疼痛、偏头痛以及癌痛等，不仅导致行为能力的减弱或丧失，同时也带来抑郁、睡眠障碍和自杀倾向等后果，严重影响人们的身心健康，同时造成了巨大的社会和经济负担。 用法用量：一次 0.2～0.4 g，每 4～6 h 一次；缓释制剂每次 0.3 g，早晚各一次。 卡马西平：起始剂量 0.1 g，一日 2 次；第二日后每隔一日增加 0.1～0.2 g，直到疼痛缓解，维持量每日 0.4～0.8 g，分次服用；最高量每日不超过 1.2 g。 2）电压依赖型钙离子通道阻滞剂：如加巴喷丁、普瑞巴林，调控突触前膜电压门控钙离子通道的开放，减少钙离子内流和兴奋性神经递质的释放，降低神经元兴奋性。
中间：减弱配体和μOR的TM6/7的相互作用引起μOR信号偏向性。 研究发现，相比于吗啡，芬太尼在μOR的TM2至TM3近胞外端占据额外的结合口袋，此外，芬太尼的苯胺环侧链与氨基酸残基W295和Y328形成直接的π-π疏水相互作用，这赋予了其比吗啡高达50-100倍的受体激活活性。 通过对不同芬太尼衍生物的分子对接和点突变功能验证，研究人员进一步探索了芬太尼及其衍生物与μOR的构效关系，发现药物分子与D149、Y150、W135和W320等氨基酸残基不同程度的互作在决定芬太尼及其衍生物（卡芬太尼、苏芬太尼和羟甲芬太尼等）不同活性上发挥关键作用。 药物递送系统可以维持药物在血液中的浓度，从而使药物可以继续作用更长的时间。
谷美替尼片成功纳入突破性治疗药物并获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市用于MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者。 核酸药物通过特异性识别并结合内源性核酸序列，调控基因表达或影响RNA功能，从根源上抑制或修正致病基因表达，成为精准医疗中的重要工具。 由于核酸分子在体内易被核酸酶降解，且分子量和带电性较高，递送和稳定性是实现长效的首要难点。 提升分子内在稳定性、降低免疫系统识别以及增强组织特异性摄取，对于延长核酸药物的生物半衰期和生物学效应时间至关重要。 与小分子缓控释不同，核酸药物往往通过特定的化学修饰（如磷酸骨架和核糖修饰）和递送系统优化使核酸在体内得以持续存在并保持有效功能［31］。 通过工程化Fc区域以延长其生物半衰期的多种单抗药物已进入临床使用。
该研究成果被Science杂志评为2024年年度十大科学突破之首，在艾滋病治疗和预防方面取得了显著成功，有望帮助结束艾滋病的流行［14］。 随着药物设计和制剂技术的进步，长效药物的开发已成为精准医疗与慢病管理的重要研究方向。 此类药物通过延长体内有效浓度的维持时间，减少用药频率达到改善患者依从性与生活质量的目的。 小分子药物、单克隆抗体及核酸药物在实现长效化方面各有难点，特别是后两者因其结构的复杂性，存在更多挑战。 本文将对小分子药物、单克隆抗体及核酸药物的长效化设计策略进行综述。 阿片类药物，例如从罂粟（阿片）中提取的生物碱吗啡和可卡因，以及人工合成的杜冷丁和芬太尼，是目前应用最广泛的强效镇痛药物。 然而，成瘾、呼吸抑制、便秘等毒副作用，极大限制了其临床应用。 自新冠疫情以来，芬太尼等阿片药物成瘾造成死亡人数飙升，在北美和加拿大等地引发"阿片危机"。 阿片类药物：作用于中枢神经系统的阿片受体，模拟内源性阿片肽的作用，产生强大的镇痛效果。
参与本次研究的还有上海药物所程曦研究员、杨德华研究员、蒋轶研究员、蒋翔锐研究员、郭世猛博士，上海药物所、复旦大学和上海科技大学联合培养研究生饶启迪，复旦大学基础医学院周庆同研究员，以及美国温安洛研究所Karsten Melcher教授和X.Edward Zhou博士等。 研究工作同时得到了上海药物所蒋华良院士和沈敬山研究员的大力支持和帮助。 需要强调的是，任何降压药物的选择都应该在专业医生指导下进行，根据患者的具体病情、合并症、药物耐受性等因素综合考虑。 同时，血压管理是一个长期过程，患者应该定期监测血压变化，及时调整治疗方案。
肌肉松弛剂：主要作用于骨骼肌，缓解肌肉紧张和痉挛，从而减轻因肌肉痉挛引起的疼痛。 副作用：强效安眠药副作用明显，除成瘾和依赖性外，还可能有呼吸抑制、记忆力减退、共济失调等。 普通安眠药副作用相对轻微，可能有口干、嗜睡、胃肠道不适等，一般不影响日常生活。 可同时抑制 5-HT 及 NE 的再摄取，钝化痛觉神经通路。 SNRIs 与 TCAs 一样镇痛作用确切，其中度洛西汀的临床证据最多。 本研究由上海药物所徐华强/庄友文团队、谢欣团队和王明伟团队通力合作完成。
阿片类药物通过作用于G蛋白偶联受体家族中的阿片受体，尤其是µ型阿片受体（µ opioid receptor, brutal porn movies µOR），主要激活下游抑制性Gi/o蛋白从而发挥镇痛等药理活性。 近日，中国科学院上海药物研究所团队通过分子结构解析，揭示了其背后的分子机制，为推动新型高效低毒的阿片类镇痛药物开发指明方向。 11月10日，该论文以长文形式在线发表于国际顶级期刊《Cell》。 靶向阿片受体药物的开发长期以来是镇痛药物研究的热点，已经上市的阿片类药物大多为µOR的激动剂，具有代表性的经典阿片类镇痛药物如吗啡和芬太尼均表现出对µOR的高度选择性。 核糖修饰涉及对RNA分子的核糖部分进行结构改变，2'位置的修饰对于防止核酸被核酸酶降解至关重要，最常用的修饰包括2'-O-甲基（2'-OMe）、2'-甲氧基乙氧基（2'-MOE）和2'-氟（2'-F）修饰。
裴钢说，这些结构让我们对阿片受体的通路选择机制"知其然，也知其所以然"。 人类对于阿片类药物的应用可以追溯到几千年之前将植物罂粟用于镇痛镇静。 这四种降压药物各具特色，为不同病情的高血压患者提供了个性化的治疗选择。 左旋氨氯地平适合需要强效降压且合并肾功能损害的患者；缬沙坦适合不能耐受普利类药物咳嗽副作用的患者；依那普利适合需要全面心血管保护的患者；奈必洛尔适合合并心功能不全的患者。
代表药物有吗啡、羟考酮、芬太尼等，但这类药物有成瘾性和呼吸抑制等不良反应，使用时需严格控制。 然而，没有任何一种镇痛药能解除人体所有部位的疼痛，也就是人体各部位的疼痛对于镇痛药是有选择性的。 随着对疼痛的发生机制和镇痛药物作用机制的深入认识，目前发现疼痛的发生与多种受体和离子通道有关。 根据镇痛药物的作用机理，临床上主要分为阿片类镇痛药、非甾体抗炎镇痛药、对乙酰氨基酚、抗抑郁药、抗惊厥药、糖皮质激素、合成药物几类。 本文依次将以上几类药物的作用机制、作用特点进行了详细的阐述，使读者对镇痛药物有了更深的了解和认识。 谷美替尼片（研发代号：SCC244）是一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。 临床前研究显示谷美替尼片可强效和特异性靶向抑制MET激酶活性。 临床研究结果显示，谷美替尼片具有优良的药代动力学特性以及良好的安全性和耐受性，在具有MET改变的晚期非小细胞肺癌患者中显示了明确疗效且脑转移患者同样获益。 与已上市同类产品相比，谷美替尼片稳态谷浓度比同类产品更高，可以持续抑制靶点; 半衰期长，适合每日一次给药; 不需要根据体重做剂量调整; 药物相互作用少，合并用药安全性风险低。